生物分布

毒魚分布

在公元前2500年前的中國和埃及，人們就已知道有些鲀形目魚類（河鲀）有毒，河鲀毒素之名，也因河鲀而起。而人們通常所指的河鲀（并非河豚）（puffer fish），為鲀科魚類，泛指硬骨魚綱、鲀形目、鲀科的各屬魚類，鲀科魚類是最常見的含河鲀毒素的水產品。中國的鲀科魚類共有54種，其中東方鲀屬22種。根據伍漢霖等調查，中國共有35種河鲀具有不同程度的河鲀毒性，其中，在中國南海分布的有24種，在中國東海包括臺灣沿海分布的有31種，在中國黃海分布的有14種，在中國渤海分布的有10種。少數種類能洄游進入江河，如暈環(huán)東方鲀（Takifugu coronoidus）、暗紋東方鲀（Takifugu fasciatus）、弓斑東方鲀（Takifugu ocellatus）、鉛點東方鲀（Fugu alboplumbeu）、兔頭鲀（Lagocephalus lagocephalus）、橫紋東方鲀（Takifuguoblongus）等。這些魚類年產量約在3-4萬噸，占世界河鲀總產量的70%左右。

在河鲀體內發(fā)現含河鲀毒素的器官或組織有肝臟、卵巢、皮膚、腸、肌肉、精巢、血液、膽囊和腎等，其中肝臟含河鲀毒素的河鲀有34種，卵巢含河鲀毒素的有32種，皮膚含河鲀毒素的有21種，腸含河鲀毒素的有21種，肌肉含河鲀毒素的有13種，精巢含河鲀毒素的有8種，血液含河鲀毒素的有4種，膽囊含河鲀毒素的有4種，腎含河鲀毒素的有1種。有些種類的河鲀，地理分布不同，其體內毒素分布的部位會也有所不同，如臺灣海域的紋腹叉鼻鲀（Arothron hispidus），其肌肉就有毒性了，而在南海海域，肌肉中則沒有河鲀毒素分布；又如東海南部的橫紋東方鲀（Takifugu oblongus），僅卵巢、肝臟和腸中含河鲀毒素，而在臺灣沿海的橫紋東方鲀，體內河鲀毒素分布較為廣泛，在卵巢、肝臟、腸、膽囊、精巢、肌肉和皮膚中均有分布，不同河鲀的河鲀毒素分布器官或組織中的河鲀毒素量也不同。

程蘇云等調查了浙江沿海8種河鲀的毒性，菊黃東方鲀肝和皮膚有很強的毒性，均達到445鼠單位，而黃鰭東方鲀各部位的毒性均較低。暗紋東方鲀卵巢從III發(fā)育到Ⅵ期。卵巢的河鲀毒素含量不斷升高，在V期達到最高。然后下降。肝臟的河鲀毒素含量也不斷升高，但毒素含量增加不如卵巢明顯，在性腺發(fā)育各個時期，眼球、心臟、脾臟、胃腸、皮中的河鲀毒素含量沒有顯著提高。用河鲀毒素單抗檢測蟲紋東方鲀（Takifugu vermicularis）的卵巢，發(fā)現河鲀毒素累積在卵母細胞的細胞核、卵黃囊和卵黃顆粒中，而在凹鼻鲀（Chelonodon patoca）的卵巢，河鲀毒素累積在卵巢的結締組織和卵母細胞的細胞核中，在蟲紋東方鲀、凹鼻鲀和墨斑凹鼻鲀（Chelonodon nigroviridis）的皮膚中，發(fā)現河鲀毒素累積在腺體和粘液細胞中。

其他含毒生物

河鲀毒素及類似物不僅存在于各種豚科魚中，還廣泛分布于各種高等、低等生物中，如云斑裸頰蝦虎魚（Yongeichthys criniger）、織紋螺（Nassarius spp.）等。Asakawa等首次報道牡蠣吊筏上的紐蟲體內含大量的河鲀毒素、4-表河鲀毒素、脫水河鲀毒素及3種未知毒素，最高毒性為14734MU/g。這種紐蟲體質量僅為0.2-1.0 g，就足以殺死13000只小鼠。紐蟲的毒性變化很大，認為紐蟲可能通過共生的微生物產生河鲀毒素或前體。而自1964年Mosher等首次在河鲀魚外的動物蠑螈中發(fā)現河鲀毒素以來，人們對蠑螈體內的河鲀毒素及其大量衍生物（1-Hydroxy-5，11-dideoxytetrodotoxin、6-表河鲀毒素）的研究興趣越來越濃，主要集中在闡述這種低等動物的代謝途徑。從粗皮漬螈Taricha granulosa體內分離出河鲀毒素的10，7內酯型，該成分在河鲀毒素合成的第十五步環(huán)節(jié)中作為前體物質，故研究蠑螈的代謝途徑將有助于更好地解釋河鲀毒素的起源。從亞歷山大藻培養(yǎng)液中檢出一定量的河鲀毒素，表明亞歷山大藻體內麻痹性毒素和河鲀毒素同時存在。Kodama等認為這種麻痹性貝毒的生產者—亞歷山大藻，可能是河鲀毒素的來源。即亞歷山大藻也是貝類中河鲀毒素毒性的來源，當亞歷山大藻大量繁殖時，貝類體內也積累著高含量的河鲀毒素。

其他含有河鲀毒素的生物有一個共同點，即其體內含有多種能分泌毒素及其類似物的細菌。已從海藻、花紋愛潔蟹（Atergatisfolridus）、多棘槭海星（Astropecten polyacanthus）、圓尾鱟（Carcinoscorpius rotundicauda）、蟲紋東方鲀（Fugu vermicularis）和星點東方鲀（Takifugu niphobles）、腹足動物（Niotha clethrate）、紐蟲動物中陸續(xù)分離到產TTX的細菌，淡水沉積物中也有此類菌、海洋沉積物中分離的鏈霉菌（Streptomycessp.）能產TTX及其衍生物、海膽（Meoma ventricosa）中分離的致病菌VL21也被證實有產毒能力。產TTX的微生物類群有弧菌屬（Vibrio）的溶藻弧菌（Vibrio alginolyticus）和鰻弧菌（Vibrio anguillarum）、假單胞菌屬（Pseudomonas）、希瓦氏菌屬的腐敗希瓦菌（Shewanella putrefaciens）、交替單胞菌（Alteromonas）、芽孢桿菌（Bacillus）；放線菌屬的鏈霉菌（Streptomyces）。

物化性質

化學性質及結構

河鲀毒素（tetradotoxin，簡寫為TTX）系小分子量非蛋白質神經毒素，中毒潛伏期短，死亡率高，毒素吸收后迅速作用于末梢神經和中樞神經系統，使神經傳導產生障礙，首先感覺神經麻痹，而后運動神經麻痹，嚴重者腦干麻痹導致呼吸循環(huán)衰竭。河鲀的表皮、內臟、血液、睪丸、卵巢、肝、脾、眼球等不同組織中含有河鲀毒素（tetrodotoxin，TTX），它是一種劇毒的非蛋白神經毒素。其分子式為C11H17O8N3，分子量為319，該神經毒素經腹腔注射對小鼠的LD50為8μg/kg。TTX的化學性質穩(wěn)定，一般烹調手段難以破壞。

河鲀毒素是一種重要的天然毒素。1909年日本學者田原純首先從河鲀魚中發(fā)現，并定名Tetrodotoxino 1950年-1957年間，橫尾晃、津田藤介等人首先從紅鰭東方鲀，紫色東方鲀卵巢中獨立地分離到了結晶態(tài)的河鲀毒素。其為無臭、易潮解的白色結晶體。該毒素結構的測定由Woodward（哈佛大學）、平田和后藤（名古屋大學）及津田小組（東京大學一三共中央研究所）等分別完成。1964年在京都召開的國際天然產物化學會議上同時報告了TTX的正確結構，是一種分子量不大，但結構很復雜的籠形原酸酯類生物堿，分子中幾乎所有的碳原子均有不對稱取代。因此它也被稱為“自然界最奇特的分子之一”。

TTX是一種氨基全氫喹唑啉（Aminoperhydroquinazoline）型化合物，為白色結晶，無臭無味，微溶于水，不溶于有機溶劑；對酸作用穩(wěn)定，對堿極不穩(wěn)定；沒有確定熔點，220℃以上炭化。TTX的結構特征是有1個碳環(huán)，1個胍基，6個羥基，在C-5和C-10位有一個半醛糖內酯連接著的分開的環(huán)。在胰液酶、唾液淀粉酶、乳化酶、糖轉化酶等酶類存在下不分解。只溶于酸性水或醇溶液，在堿水溶液中易分解，在5%氫氧化鉀溶液中于90-100℃下可分解成黃色結晶2-氨基-羥甲基-8-羥基-喹唑啉。它是相當特殊的一種有機化合物，分子內的胍基與氮原子是質子化的，正羰酸也離解為陰離子，所以河鲀毒素是以內鹽形式存在。在室溫下用50 g/L的氫氧化鋇處理河鲀毒素可得脫水河鲀毒素—由pKa1值為2.5的羧基和pKa2值為10.9的胍基組成的兩性離子化合物，其可在水中與一分子的溴完全反應產生河鲀酸。河鲀毒素在酸中也能部分異構化為脫水表河鲀毒素，從而影響對河鲀毒素的提取純度。所以，河鲀毒素制劑經過長時間放置可降解。至于河鲀酸是否具備毒性尚有爭議。因此，在生物代謝過程中，脫水和脫氧過程會降低毒性，而加氧機制能夠使毒性增強。

在河鲀魚中，河鲀毒素與其同系物是同時存在的。河鲀毒素的同系物種類較多，從河鲀、紐蟲、兩棲類等生物體內分離得到的同系物包括：4-epiTTX，6-epiTTX，11-deoxyTTX，11-deoxy-4-epiTTX，11-norTTX-6（R）-ol，11-norTTX-6（S）-ol，11-norTTX-6,6-diol，4,9-anhydroTTX，11-oxoTTX，4,9-anhydro-4-epiTTX，4,9-anhydro-11-deoxyTTX，5-deoxyTTX，tetrodonicacid，4，9-anhydro-6-epi-TTX、5,6,11-trideoxyTTX、4-CysTTX等。這些同系物可能與河鲀毒素的代謝或生物合成有關。在河鲀毒素的同系物中，5-deoxyTTX、5,6,11-trideoxyTTX、4-CysTTX、4,9-anhydroTTX、4,9-anhydro-6-epi-TTX、河鲀酸等同系物的毒性較低，甚至無毒，而11-oxoTTX雖比較罕見，其毒性卻是TTX的4-5倍。它們與河鲀毒素性質相似，有一定的生理活性，如：河鲀毒素的小鼠LD50為10μg/kg，6-表河鲀毒素為60μg/kg，11-去氧河鲀毒素為71μg/kg。 

提取與精制

TTX具有鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常、局麻、戒毒及抑瘤的功效。對河鲀毒素的提取分離研究首先是晶化問題。自從田原于1909年首次分離到TTX的粗素以來，經過了40年，直到橫尾（1950）、津田（1952）、荒川（1956）、平田（1957）等人，才分離出TTX結晶，其分離方法分別為：橫尾法（氧化鋁柱層析），津田—河村法（圓形濾紙層析法），津田—河村大規(guī)模生產法（活性炭層析法），平田—后藤法（離子交換樹脂—活性炭吸附法）等。通常TTX的提取步驟是：河鲀卵巢—水提取—除蛋白質—離子交換—脫色—活性炭吸附—濃縮—精制—結晶?，F代分離河毒素多采用層析法，其具體方法如下：首先，把富含毒素的樣品絞碎，與含1%醋酸的甲醇液一起勻漿以抽提河毒素，勻漿液經5000-6000r/min，離心10-15min，沉淀物再用以上方法重復兩次。合并上清液，減壓濃縮，并用氯仿除去脂肪。之后經過冷凍干燥或再減壓濃縮，濃縮液經Bio-Gel-P2或CM-Sephadex C-25（NH4 ）或Amberlite IRC-50（NH4 ）層析，用0.1-0.4 mol/L醋酸洗脫，合并有毒成分，濃縮后再經Bio-Rex70（H ）層析，以0.1-0.3mol/L醋酸洗脫，然后再重復一次，Bio-Rex70（H ）柱層硒，即可得到純度非常高的樣品。

日本人田原最早制得的TTX，純度只有0.2%，半數致死量LD50為4.1mg/kg；橫尾用磷鎢酸、苦味酸汞、苯肼、苦味酸汞和苦酮酸等依次處理，得到的粗毒素的LD50為800μg/kg；此后，橫尾又采用氧化鋁柱直接過濾的方法制備，得到的TTX的LD50為13μg/kg。中國于1958年開始進行TTX的提取分離工作。陳成添等采用熱甲醇法、微火煮沸法、沸水浴法對河鲀混合卵和混合肝的毒素進行提取，結果顯示，用這三種方法提取的混合卵毒力的均值分別為：熱甲醇法1524，微火煮沸法2518，沸水浴法2491。微火煮沸法和沸水浴法提取效果較佳，熱甲醇法較差。楊春等以含毒量低的棕斑腹刺鲀?yōu)閷ο?，研究以甲醇、乙醇、乙酸、水?種溶劑提取TTX，結果發(fā)現乙酸的提取效果最好。林文鑾等提出用甲醇乙酸法提取TTX較完全，以活性炭脫色純化的效果最好，但毒力有一定的損失。李世平等以離心法取代傳統過濾法，并用減壓濃縮法去除提取液中的乙醚，改進了乙酸提取法，提高了得率。TTX的分離和提取大多采用離子交換、活性炭柱層析及凝膠柱層析、吸附樹脂等方法。津田一河村用活性炭層析，采用以甲醇提取的浸膏上活性碳柱，以0.8%醋酸-10%甲醇-水洗脫，粗結晶溶于醋酸，加入氨水，低溫下重結晶，1000kg卵巢中可獲得10gTTX。郭慧清等聯合采用吸附樹脂D D101與弱酸性陽離子交換樹脂D152提取河鲀毒素，改進了除蛋白質的方法。國海洋大學的崔建洲等利用D201大孔樹脂層析、超濾、離子交換層析、分子篩層析、反相制備液相色譜等方法，從假睛東方鲀的肝臟中分離純化得到TTX晶體，得率為81.1%。另外，中國國家海洋局第三研究所采用多重膜分離提取技術結合高效液相色譜法制備河鲀毒素純品，純度可達99.0%以上。

苦味酸鹽法的氨解也可制備TTX純品，其步驟如下：將粗品毒素（3.2g）和苦味酸（2.3g）溶于29 ml沸水之中，趁熱過濾。冷卻濾液，分離結晶沉淀，此沉淀在熱水中重結晶3次，得黃色針狀結晶的TTX苦味酸鹽（4.8g）。此鹽在200℃以上變黑，但不溶。元素分析樣品需于80-100℃真空干燥20h。用4.7g苦味酸鹽在熱水中溶解，以氨水調節(jié)pH至9，冷卻后，過濾出沉淀固體并加水洗滌。再溶于少量稀醋酸，加入氨水再沉淀，可得到純TTX 2.6g。

根據河鲀毒素的微生物起源，分離出產河鲀毒素的微生物類群，通過微生物發(fā)酵來產生河鲀毒素。產TTX 的微生物類群有弧菌屬（Vibrio）的溶藻弧菌（Vibrio alginolyticus）和鰻弧菌（Vibrio anguillarum），假單胞菌屬（Pseudomonas），希瓦氏菌屬的腐敗希瓦菌（Shewanella putrefy aciens），交替單胞菌（Alteromonas），芽孢桿菌屬（Bacillus），鏈霉菌屬（Streptomyces），其中產毒力較高的主要是溶藻弧菌和河鲀毒素互生單胞菌（Alteromonas tetrodonis）。但微生物產河鲀毒素產量非常低，僅為ng級。其產生機制尚不清楚。

毒理

作用機制

1982年，美國植物學家韋德-戴維斯發(fā)現，海地巫毒教中的回魂大師在藥物中使用含有從河鲀提取的毒素粉末，整個過程里中毒者大腦能完全保持清醒，如果能挺過24h，他們就會很快恢復正常，且不會出現并發(fā)癥。使人們相信他們有使人“死而后生”的能力，即所謂的“還魂術”。其實，這是由于河鲀毒素的特殊結構使其像塞子一樣，凝固在神經軸突的鈉離子通道的入口處，阻礙鈉離子透過細胞膜傳導神經的沖動，從而關閉神經系統。由于河鲀毒素不能越過大腦中血液細胞的屏障，因此受害者就會處于大腦清醒的無助狀態(tài)之中。幾小時或幾天過后，當河鲀毒素最終開放鈉離子通道時大多數受害者已經死亡。

TTX是典型的鈉離子通道阻斷劑，它能選擇性與肌肉、神經細胞的細胞膜表面的鈉離子通道受體結合，阻斷電壓依賴性鈉離子通道，從而阻滯動物電位，抑制神經肌肉間興奮的傳導，導致與之相關的生理機能的障礙，主要造成肌肉和神經的麻痹。構效關系表明，TTX的活性基團是1，2，3 位的胍氨基和附近的C-4，C-9，C-10 位的羥基，胍基在生理pH值下發(fā)生質子化，形成正電活性區(qū)域與鈉離子通道受體蛋白的負電性羰基相互作用，從而阻礙離子進入通道。鈉離子受體至少有6個特異性靶分子結合位點，TTX是與鈉通道受體部位I結合。TTX受體位于可興奮細胞膜外側、鈉通道外口附近，TTX與受體部位結合，阻礙鈉離子接近通道外口。研究表明，TTX特異性作用于鈉通道，對鉀、鈣通道和神經肌肉的突觸及膽堿指酶無直接影響。此外，毒素能通過血腦屏障進入中樞，對中樞產生明顯的抑制作用。總的來說，TTX對呼吸和心血管的抑制是對中樞和外周的共同作用結果。

河鲀毒素毒理作用的主要表征是阻遏神經和肌肉的傳導。除直接作用于胃腸道引起局部刺激癥狀外，河鲀毒素被機體吸收進入血液后，能迅速使神經末梢和神經中樞發(fā)生麻痹，繼而使得各隨意肌的運動神經麻痹；毒量增大時會毒及迷走神經，影響呼吸，造成脈搏遲緩；嚴重時體溫和血壓下降，最后導致血管運動神經和呼吸神經中樞麻痹而迅速死亡。TTX可選擇性地抑制可興奮膜的電壓，阻礙Na 通道的開放，從而阻止神經沖動的發(fā)生和傳導，使神經肌肉喪失興奮性。此后，多數研究工作都是圍繞著TTX阻斷可興奮組織的Na 通道而展開。河鲀對TTX具有抵抗力和免疫性。如果該區(qū)域出現由芳香性氨基酸向非芳香性氨基酸的氨基酸置換，就會顯著影響它與TTX結合的靈敏度。在對河鲀毒素沒有免疫力的生物體內，鈉通道的α-亞基上存在河鲀毒素的受體，河鲀毒素與α-亞基門孔附近的氨基酸殘基結合，阻止鈉離子進入細胞內，引起河鲀毒素中毒。而河鲀體內細胞的構造與其他生物不同，河鲀體內還存在可以與河鲀毒素結合的其他蛋白質，從而使河鲀對體內的河鲀毒素具有免疫力。比較紅鰭東方鲀（Fugu rubripes）、黑青斑東方鲀（Tetraodon nigroviridis）和斑馬魚的基因序列圖譜，發(fā)現紅鰭東方鲀和黑青斑東方鲀骨骼肌的Nav1.4通道發(fā)生了變異，正是這種變異使河鲀具有抵抗河鲀毒素的能力。紅鰭東方鲀和豹紋東方鲀的變異類似，都是在Nav1.4通道的401位點上發(fā)生了取代，取代為一個折疊程度更高的不飽和氨基酸。河鲀的這些氨基酸是不與河鲀毒素結合的，從而也就不能對河鲀的鈉通道造成影響。通過克隆調控豹紋東方鲀骨骼肌Nav1.4通道表達的cDNA，發(fā)現Nav1.4通道區(qū)域Ⅰ401位點處存在一個不飽和氨基酸，即天冬酰胺。通過基因工程把不飽和氨基酸移植到對河鲀毒素敏感的小鼠骨骼肌Nav1.4通道處，移植的不飽和氨基酸的折疊程度越高，小鼠抵抗河鲀毒素的能力越強。當不飽和氨基酸的折疊程度大于取代位點氨基酸折疊程度的2500倍時，IC50（50%Na 通道發(fā)生阻斷時河鲀毒素的濃度）提高至47μmol/L。

一些生物對河鲀毒素的耐受性與其獨特的鈉離子通道結構有關。研究發(fā)現，3×10^-6M的河鲀毒素對Arothron hispidus等7種河鲀魚肌肉的動作電位沒有影響，而3×10^-7M的河鲀毒素卻阻斷了3種不含河鲀毒素的其他魚的動作電位。河鲀毒素的結合位點位于鈉離子通道內高度保守的成孔區(qū)域（P-loop），對河鲀毒素敏感的鈉離子通道（TTX-sensitiveNa channel）在該區(qū)域有與TTX高度親和的芳香性氨基酸。如果該區(qū)出現由芳香性氨基酸向非芳香性氨基酸的氨基酸置換，就會顯著影響其與TTX結合的靈敏度，從而使鈉離子通道成為抗河鲀毒素的鈉離子通道（TTX-resistantNa channel）。通過對河鲀魚（Fugu pardalis）骨骼肌Nav1.4通道的cDNA基因序列圖譜的研究發(fā)現，通道的結構域I的成孔區(qū)域的401位置包含有一個非芳香氨基酸，即天冬酰胺酸，而此位點發(fā)生的氨基酸置換可能與河鲀魚對高濃度的TTX耐受有關。在捕食與防御的長期進化過程中，在北美西部，一些束帶蛇對河鲀毒素也具備了一定的耐受力，而且，不同地區(qū)的束帶蛇對河鲀毒素的耐受力也有明顯差異。對這些束帶蛇的Nav1.4通道進行分析發(fā)現，他們的芳香氨基酸在401位點是保守的，但在結構域IV的成孔區(qū)域發(fā)生了幾處氨基酸置換。在WillowCreek地區(qū)的束帶蛇的Nav1.4通道的結構域IV包含有3個氨基酸的置換，該地區(qū)束帶蛇對TTX的耐受力比Benton地區(qū)的高兩個數量級，因為后者只包含1個氨基酸替代。只在河鲀魚與束帶蛇中發(fā)現它們對河鲀毒素的耐受性與其骨骼肌和神經元的鈉離子通道發(fā)生了氨基酸替代有關。這兩種生物之間的一個主要差別就是，幾乎所有的河鲀魚對TTX都有一定的耐受性，而且有相同耐受機制，但是只有一部分束帶蛇具有對TTX的耐受力。

毒素起源

起源內因說

主張內因說的學者認為，河鲀等生物體含有的刺胞、毒腺中的蛋白質毒素是內源性毒素的來源。他們推測河鲀魚體內有特定功能或微生物，能將攝入的食物轉化為毒素。但始終沒有更多證據證實這種說法，因此內因說沒有得到廣泛認可。不少研究者認為，許多海洋細菌能產生河鲀毒素，作為河鲀魚類食物的一些動物，如海星等也含有河鲀毒素，而人工飼養(yǎng)的河鲀卻沒有河鲀毒素，表明河鲀本身并無產生TTX的能力。但后來河鲀毒素由細菌產生的觀點遭到了反駁，Kmatsumura在1995年就發(fā)現從解藻朊酸弧菌（Vibrio alginolyiicus）中提取出來的河鲀毒素并沒有與河鲀毒素的單克隆抗體發(fā)生反應，認為生物鑒定法存在弊端，因此有必要重新認識“TTX是由細菌產生的”這一觀點。為了證實產生河鲀毒素的原因是內源性的，Kendo于1998年提取了星點東方鲀成熟的卵細胞進行人工授精及胚胎培育，發(fā)現在孵化過程中胚胎體內河鲀毒素的含量一直在增加。這表明增加的毒素是胚胎的產物。由此可知，河鲀體內的TTX可能并非直接來源于細菌，而是河鲀本身與其體內共生細菌共同的產物。河鲀等動物自身是否具有分泌毒素的功能，以及河鲀毒素如何在機體各器官內發(fā)生轉移等，還有待進一步研究。

而且，河鲀毒素在河鲀之外的物種分布，和河鲀體內細菌能分泌河鲀毒素等現象，不能說明河鲀本身不能產生河鲀毒素。Matsumura就對河鲀毒素的細菌起源提出了質疑，他發(fā)現弧菌（Vibrioalginolyticus）所產的河鲀毒素并不能和河鲀毒素的單克隆抗體反應，說明細菌產生的河鲀毒素與河鲀體內的河鲀毒素并不完全相同。 但細菌產生的河鲀毒素同樣能使小鼠致死，說明其可能是河鲀毒素的衍生物。但是，內源假說同樣不能解釋一些事實，僅在投喂配合飼料的條件下，人工養(yǎng)殖的河鲀體內的河鲀毒素沒有或含量很低，此事實很難用內源假說來解釋。Matsui等認為河鲀體內有一種能夠儲藏TTX的機制。但是，如果河鲀僅僅能儲藏河鲀毒素，同樣也難以解釋胚胎發(fā)育過程中河鲀毒素含量一直在增加的現象。因此，河鲀體內的河鲀毒素極有可能是河鲀與其體內共生細菌共同的產物，體內共生細菌產生河鲀毒素的衍生物，河鲀把此衍生物轉化為河鲀自身的河鲀毒素。河鲀胚胎發(fā)育過程中河鲀毒素含量一直在增加，可能是共生細菌產生的河鲀毒素衍生物，在卵子受精前就已經累積在卵中，受精后的胚胎發(fā)育過程中，河鲀胚胎逐漸具備把此衍生物轉化為自身河鲀毒素的能力。因此，胚胎發(fā)育過程中河鲀毒素含量可持續(xù)增加。

外因說

在Mosher等從加州蠑螈（Tarichatorosa）中分離到河鲀毒素以前，河鲀毒素一直被認為是河鲀產生的，之后，在蝦虎魚、蛙類、馬蹄蟹、海星、紐蟲、箭蟲、環(huán)節(jié)動物、石灰質藻類等中均分離到河鲀毒素，使人們相信河鲀毒素的分布比較廣泛。1986年，Noguchi等首次報道了從花紋愛潔蟹（Atergatisfloridus）的腸道內分離到一種產河鲀毒素的細菌，1987年，Noguchi等從蟲紋東方鲀腸道中也分離出能產河鲀毒素的細菌Vibrio alginolyticus，此后，從各種動物的多種動物體內或體表、海洋沉積物、淡水沉積物中也分離到了產河鲀毒素及其衍生物的各種微生物，這些發(fā)現，使人們更加相信河鲀體內河鲀毒素的體外起源假說，日本的清水、松居是最早提出“外因說”的學者。他們用含TTX的餌料飼喂人工養(yǎng)殖的無毒河鲀及人工采苗后飼養(yǎng)的河鲀，結果這些無毒河鲀發(fā)生毒化現象。由此推測，毒素的起源可能是外因性的。該假說認為河鲀體內河鲀毒素來源于環(huán)境中的河鲀毒素或產河鲀毒素的細菌。

Noguchi等采用小鼠和液相-質譜技術調查了日本1990到2003期間在離開海底10米以上的網箱養(yǎng)殖紅鰭東方鲀的河鲀毒素毒性情況，在肝臟、皮膚、肌肉、性腺中均沒有檢測到河鲀毒素（檢測靈敏度<0.1MU/g），表明喂養(yǎng)人工配合飼料的紅鰭東方鲀沒有毒性，說明可以通過遠離海底沉積物能有效培養(yǎng)無毒的紅鰭東方鲀。而Hwang等發(fā)現，不同水質對人工養(yǎng)殖的紅鰭東方鲀的毒性往往是有影響的，在臺北宜蘭縣兩個養(yǎng)殖基地養(yǎng)殖的紅鰭東方鲀是無毒的，而在毗鄰的臺北縣養(yǎng)殖基地養(yǎng)殖的紅鰭東方鲀的卵巢在1-3月是有毒的，肝臟在1-3月是有弱毒的。江蘇宜興人工養(yǎng)殖的暗紋東方鲀所有受檢的器官組織均是無毒的。采用投喂配合飼料和在淡水環(huán)境養(yǎng)殖暗紋東方鲀，其1-3齡均為無毒或低毒。華元渝等采用高效液相色譜儀和熒光分光光度計聯合法隨機抽樣檢驗經過純全人工繁殖、苗種培育至商品魚的暗紋東方鲀毒性，結果表明其體內4種組織器官中的河鲀毒素平均含量低于2μg/g，屬基本無毒。

Nagashima等提出河鲀體內的毒素是通過食物鏈富集的，河鲀肝臟的薄切片吸收河鲀毒素的能力比其他魚類肝臟的薄切片要強。實驗也證明，人工養(yǎng)殖的河鲀不含河鲀毒素，但是在飼料中添加有毒河鲀的肝臟，養(yǎng)殖河鲀體內就含有河鲀毒素。大多數學者認為河鲀體內的河鲀毒素是受食物鏈和微生物雙重影響的結果。

在河鲀毒素起源方面研究得最多的是東方鲀。一般認為，降海洄游的河鲀產生河鲀毒素的可能性有以下幾種：（1）東方鲀下海后在海水環(huán)境中自身產生TTX；（2）海水中某些生物含有TTX，被河鲀吞食后吸收并儲藏、濃集于體內；（3）許多海洋生物的代謝產物中含有TTX。從研究來看，河鲀自身產生河鲀毒素的可能性不大，因為除了河鲀外，海洋中還有許多河鲀喜食的生物體內都含有TTX。另外，生存于淡水中未經降海洄游的河鲀體內檢不出TTX，也說明河鲀自身不產毒。但在投喂含TTX的飼料一段時間后，其體內又能檢出TTX。因此，TTX很有可能是通過食物鏈在河鲀體內聚集的。而且，海洋中許多含毒細菌黏附于河鲀喜食的生物體表，進入河鲀體內后就與其形成互利共生的關系，河鲀可通過皮膚腺的暴露來釋放TTX，從而起到抵御天敵的作用。

Noguchi等在對麻痹性貝毒導致蟹類毒化的機制的追蹤過程中，從石灰藻及毒蟹內臟中分離到了可產生毒素的細菌，經鑒定，它們是假單胞菌屬（Pseudomonassp.）細菌。從該菌培養(yǎng)液中得到的兩種毒素，經FLD-HPLC法及紅外光譜、質譜分析法分析，確證為TTX及脫水TTX。進一步將其分別注射入小鼠腹腔，顯示了與TTX和脫水-TTX相對應的致死率，從而確證TTX為細菌的代謝產物。Thuesen等從4種毛顎動物（Chaetognatha）體內分離到34株弧菌屬（Vibriosp.）海洋細菌，其培養(yǎng)物和胞外產物均可阻斷Na 通道。經組織培養(yǎng)法及液相色譜等方法同樣確證該產物為TTX。由此可見，產TTX的細菌是多樣性的。吳韶菊等通過分離和篩選河鲀各個器官內的細菌，從36種細菌中挑選出了20種能分泌TTX的細菌，并發(fā)現卵巢和肝臟中TTX的含量高，其內部所含的菌株數量和毒性也都比其他組織高，從而說明河鲀所含的TTX與其共生細菌密切相關。

河鲀毒素的“體外起源”假說假定所有能產生TTX的生物都與其體內能分泌TTX的微生物有著密切聯系，并且已被隨后從各種攜帶TTX的生物體內提取出來的能產生TTX的細菌所證實。另外，TTX的累積機制不僅可通過食物鏈獲得，也能由其自身腸道內的細菌產生，因為海洋中有些生物也攝食與河鲀同樣的食物，但它們的體內并不含有TTX，從而估計河鲀體內有一種能夠儲藏TTX的機制。大多數研究者都認為，河鲀體內的TTX是受食物鏈和微生物雙重影響的結果。

河鲀體內TTX的含量不僅存在個體間的差異，并且其體內各組織中TTX的含量也存在明顯的差異。一般卵巢和肝臟中含量最多，精巢次之，皮膚和肌肉中則是微量或沒有。Yuji等將河鲀的肝臟組織培養(yǎng)在含TTX的培養(yǎng)液中，發(fā)現它能吸收TTX，證明河鲀肝臟并不能分泌TTX，而是吸收體外的TTX。這也進一步證明了河鲀體內的TTX是外源性的。

其他學說

有學者從免疫學的角度對河鲀富集河鲀毒素的機制進行了解釋。用河鲀毒素做生物免疫實驗，用相同濃度的河鲀毒素微量注射于有毒河鲀、無毒河鲀和小鼠體內做毒性實驗。結果發(fā)現，有毒河鲀對河鲀毒素的免疫耐受能力最強，無毒河鲀的免疫耐受能力比小鼠的強。由此推斷，有毒河鲀對河鲀毒素具有特殊的免疫耐受調控機制。也有學者從分子生物學角度進行了論證。Yotsu-YamashitaM等研究認為，在河鲀體內存在一種蛋白質，可與河鲀毒素聯結形成復合物，Matsui等也已經從星點東方鲀中提取出了河鲀毒素與蛋白質聯結形成的復合物。Jeen等從河鲀肝臟內提取mRNA，逆轉錄得到cDNA，通過cDNA末端擴增，發(fā)現cDNA中纖維蛋白原基因（flp）的含量與河鲀毒素的毒力水平呈線性關系。由此可以推斷，河鲀體內的河鲀毒素是與蛋白質聯結在一起以復合物的形式存在，并且河鲀毒素的含量是受基因調控的。人們對河鲀富集河鲀毒素的機理從不同的角度進行了論證，但沒有形成統一的觀點。不過養(yǎng)殖的河鲀毒性較低，這為開放河鲀魚市場提供了理論依據。

檢測方法

河純毒素在發(fā)現之初人們就在不斷尋找其更好的檢測方法。河鲀毒素檢測常用的方法有小鼠檢測法、酶聯免疫法、薄層色譜法、柱后衍生高效液相色譜檢測法、氣質聯用法和液質聯用等。國外較多地采用氣質聯用、液質聯用的方法檢測河鲀毒素。

小鼠生物法（以30分鐘內將一體重20克小鼠致死所用河純毒素的量為一鼠單位）是最常用、最直觀的檢測方法，通過小鼠死亡前所呈現出的典型的河鲀毒素中毒癥狀，可迅速地將河鲀毒素與其它致死性物質區(qū)分開。最早對河毒素進行定量分析研究是在1941年，當時斯坦福大學在研究蠑螈毒素時引進了鼠單位（Mouse unit，MU）概念。其原理是，一定體重的小鼠經腹腔注射TTX后，其死亡時間的倒數與注射TTX劑量之間存在著線性關系，因此可根據小鼠死亡時間推斷TTX的含量。此法測得的毒力用小鼠單位（mouse unit，MU）表示。黃登福等采用同樣的方法，使用ICR品系小鼠建立了測試TTX毒素的方法，1MU=0.178μgTTX。但實際使用時因個體差異大、重現性不好，而且需有一定規(guī)模才能客觀反映實驗結果，因此該法的應用受到限制。 

免疫酶技術是20世紀60年代發(fā)展起來的新的免疫測定法，它是抗原抗體的免疫反應與酶的高效催化作用原理的有機結合。Watabe等首先于1989年建立了用牛血清白蛋白（BSA）連接河鲀酸（TDA）作為抗原的酶聯免疫吸附檢測（ELISA）法，檢出限為0.3-1000.0mg/L。李世平等應用小鼠生物試驗和間接競爭抑制酶聯免疫吸附試驗（ELISA）同步檢測17份河鲀肝組織和20份河鲀肌肉組織中的河鲀毒素含量，并對2種方法的檢測結果進行比較。結果表明，ELISA法與小鼠生物試驗法測得的結果相符合。由于ELISA法測定程序簡便易行，速度快，靈敏度高，因而在河鲀毒素的定量檢測以及預防河鲀中毒方面具有廣泛的應用前景。

高效液相色譜是分析、制備領域應用最為廣泛也最為成熟的技術之一，它具有分離效率高、分辨率好及速度快等特點。張虹等采用醋酸與TTX結合形成離子對在ODS柱上采用紫外檢測器直接測定TTX含量，該方法操作簡單、快速、準確，最低檢測限50ng。王小逸等還利用蒸發(fā)光散射檢測器進行TTX測定，該法可用于微克水平河鲀毒素含量的測定。劉海新等采用柱后衍生高效液相色譜法檢測水產品中的河鲀毒素含量，樣品先由0.1%乙酸提取，再經過C18固相萃取柱凈化。以庚烷磺酸鈉為離子對試劑，應用反相離子對液相色譜分離河鲀毒素，采用在線柱后衍生系統，熒光檢測器定量檢測。河鲀毒素在5-1600ng的范圍內呈良好的線性相關，相關系數r=0.9997；1、2、8μg/g，3個濃度水平添加樣，日內和日間的回收率為80.9-91.2%，相對標準偏差為1.93% -5.57%；方法定量限為1μg/g。高效液相色譜熒光檢測器要比紫外檢測器具有更低的檢測限，而TTX沒有熒光吸收，所以必須先要衍生化成具有熒光吸收的物質，操作比較繁瑣。

隨著質譜技術的發(fā)展，質譜所具有的超強定性能力使色譜質譜聯用成為分析行業(yè)最有效最準確的分析方法之一。1993年SaitoT利用氣-質聯用從刀魚中檢測到TTX及其同分異構體的存在。Nagashima等利用氣-質聯用從暗紋東方鲀肝臟含有的高分子物質中檢測到河鲀毒素的存在。吳平谷等用2%乙酸/甲醇提取出河鲀毒素，用正己烷脫脂，然后用堿將河鲀毒素水解成2-氨基-8-羥基-6-羥甲基-喹唑啉（C9堿），水解液經過C18、SLH固相萃取柱凈化，BSTFA衍生，采用氣相色譜—質譜法全掃描方式測定。液相色譜質譜法比氣相色譜質譜法具有更廣的應用范圍，不需要衍生化，大大簡化了分析手段。Tsai等采用了液相/質譜聯用法來測定河鲀中的TTX。李愛峰等應用C18反相色譜柱和HILIC親水作用色譜柱，建立了河鲀毒素（TTX）的液相色譜—電噴霧離子阱質譜聯用分析方法。鄭雍怡等建立了在大鼠腹腔注射給藥后，測定其血漿中河鲀毒素的高效液相色譜—質譜聯用（LC/MS）定量檢測方法。王洪允等建立了LC-MS-MS測定血漿中河鲀毒素的檢測方法，其檢測限濃度為1ng/mL。

熒光法是最早建立的定量檢測TTX的儀器分析方法。1976年，Saito等首先提出了熒光法，原理是加堿水解后生成2-氨基6-羥甲基8-羥基喹唑啉（簡稱C9堿），該物質發(fā)熒光，建立了最早的熒光分析法；其后，又有研究對熒光檢測法進行了改進，建立了連續(xù)自動熒光分析方法。陳玉仁等建立了紫外分光光度法。該法與熒光法相比，二者最低檢出限接近，但后者儀器設備較便宜。

Nagashima等建立了薄層色譜快原子轟擊質譜的測定方法。先在LHP-K板上進行TLC，純化TTX及其衍生物，然后用質譜定量，最低檢出限為0.1g。此法可以區(qū)分在其它TLC方法中難以區(qū)分的TTX和脫水TTX，其優(yōu)點還在于不需TMS硅烷化，甚至當被測物的TLC行為不清時也可以測定。1988年，王健偉研究建立了不需水解的薄層色譜（TLC）分析方法用于TTX的定量檢測。采用火焰離子檢測器，不需將TTX降解為C9堿，避免了衍生反應過程中可能存在的干擾。

醫(yī)學作用

河鲀毒素的顯著作用之一是產生嚴重的低血壓，5×10-4μg·g-1就可產生降壓作用。Kao等的實驗證實，在α和β腎上腺素受體阻斷劑存在時，TTX具有血管舒張作用。TTX使血管逐漸麻痹，外周血管阻力減小，造成血壓下降。在培養(yǎng)的牛腎上腺髓質細胞，TTX尚可抑制腎上腺細胞釋放兒茶酚胺。盡管腹腔注射極微量TTX（4×10-4μg·g-1）不影響猴的收縮壓和舒張壓，當微量的TTX與心得安合用時可短時降低舒張壓；與戊脈安合用時能降低收縮壓和舒張壓。國產河鲀毒素0.05×10-3~2.0×10-3μg·g-1給家兔靜脈注射、0.5×10-3~2.0×10-3μg·g-1給大鼠靜脈注射均能產生降壓作用。離體血管及離體心臟實驗證明，TTX無直接擴張血管作用，但可明顯抑制心臟，推測河鲀毒素的降壓作用與抑制心臟作用有關。

河鲀毒素中毒所致昏迷患者中有“假性昏迷”的存在。假性昏迷的原因推測為：運動神經肌肉接頭處被阻滯，出現四肢癱瘓、腱反射消失、壓眶反射消失及周圍性呼吸肌麻痹；部分腦干受抑制，而大腦皮質未受到完全抑制，導致四肢癱瘓、血管運動中樞和呼吸中樞麻痹。確切機制仍需進一步探討。

由于河毒素獨特的作用機制，使人們對其結構產生了濃厚興趣。因此，通過對毒素分子母核的研究，有可能人工合成一系列控制神經肌肉細胞膜作用機制的藥物。臨床上，河毒素針劑可以代替嗎啡、杜冷丁、阿托平和南美筒箭毒等，用于治療神經痛，鎮(zhèn)痛的時間可達12-20h。河毒素的毒性較大，在使用上受到一定限制，但在臨床上可有以下幾方面的用途：（1）鎮(zhèn)痛，含TTX的注射劑曾用于治療神經痛、癌痛、關節(jié)痛、肌肉痛、麻瘋痛以及因創(chuàng)傷、挫傷、燒傷引起的疼痛。（2）局部麻醉，由于河毒素的麻醉作用比一般的局部麻醉藥要強上萬倍，故國外已有河毒素與普通麻醉藥配伍而作為麻醉藥的專利出售。（3）鎮(zhèn)靜，可用作瘙癢鎮(zhèn)靜劑，對于皮膚瘙癢癥、疥癬、皮炎等可以止癢，進而促使其痊愈。也可用作呼吸鎮(zhèn)靜劑，治療氣喘和百日咳等癥。（4）鎮(zhèn)痙，作為解痙劑，用于松弛肌肉痙攣、胃痙攣和其它痙攣，對破傷風痙攣的解痙效果尤為顯著。（5）降壓，河毒素有獨特的降血壓效果可以考慮在臨床上用來搶救高血壓患者。（6）抗心律失常，河毒素有明顯的抗心律失常活性，若與其他抗心律失常藥物配用，可顯著增強對心律失常的療效。（7）其它，作尿意鎮(zhèn)靜劑，用于遺尿癥的治療，對男性陽痿及婦女性欲缺乏癥等也有一定的療效。

神經生物學家證實微量毒液就有治療作用。河鲀毒素也可作為局部麻醉藥，其局部麻醉作用比一般麻藥強。國外已有將河鲀毒素與普通麻藥配伍作為局部麻藥的專利出售。河鲀毒素對癌痛的鎮(zhèn)痛也很有效。研究人員發(fā)現癌癥病人24h持續(xù)杜冷丁治療收效甚微，而注射河鲀毒素，每天2次，連續(xù)3天疼痛便緩解。河鲀毒素不僅可以有效緩解晚期癌癥引起的劇烈痛楚，還可治療頑固性哮喘等。中國研究人員發(fā)現，河鲀毒素還是一種戒毒良藥。研究人員對吸毒者進行試驗，在注射極微量的河鲀毒素后，所有各種“戒毒綜合癥”在30 min后全部消失。連續(xù)注射5 d后可完全戒除毒癮，且沒有副作用。1998年，加拿大國際韋克斯技術公司利用河鲀毒素成功研制成一種名為tetrodin的戒毒新藥。利用河鲀毒素來戒除毒癮，可謂“以毒攻毒”的一大創(chuàng)舉。

限制河毒素成為藥物的最大問題在于有效劑量與有毒劑量十分接近，臨床用藥方面的應用應以降低毒性為前提。因此如采用化學合成、修飾技術，對TTX進行改構，特異性地增強鎮(zhèn)痛作用而降低毒性，則能推動河毒素的商品化進程。

河鲀毒素是特異性強的Na 通道阻斷劑。當其位于膜外側與鈉離子通道受體部位Ⅰ結合，能阻止鈉離子進入細胞內，從而阻斷電壓依賴性鈉通道，影響細胞膜動作電位的產生和傳導，阻滯動作電位，抑制與之相關的生理活動。研究表明，河鲀毒素對Na 通道的影響可能是其鎮(zhèn)痛的機制。 

中樞性鎮(zhèn)痛藥嗎啡對各種疼痛均有強大的抑制作用，但因對之容易產生耐受性和成癮性而不能廣泛和連續(xù)使用，而河鲀毒素對多種鈍痛及銳痛均有緩解作用，且不會對之產生依賴性，可減輕晚期癌癥患者的疼痛。單獨使用河鲀毒素也具有一定鎮(zhèn)痛作用，能夠抑制甲醛引起的炎癥性疼痛和水腫；河鲀毒素與茚蟲威聯合應用有協同鎮(zhèn)痛抗炎作用，在早期兩者聯合使用，其鎮(zhèn)痛強度與嗎啡相差不多，在晚期給藥作用極其顯著，鎮(zhèn)痛強度遠遠超過嗎啡；小劑量河鲀毒素和阿司匹林聯合使用能明顯提高鎮(zhèn)痛療效。河鲀毒素也具有很強的局部麻醉作用，其效力比常用局麻藥強千倍以上，持續(xù)時間也明顯延長；河鲀毒素具有鎮(zhèn)痛作用，用醋酸刺激引起小鼠腹膜炎癥而產生疼痛，表現為扭體反應。微量河鲀毒素或者微量河鲀毒素聯合小劑量的戊巴比妥鈉注射到小鼠體內后，小鼠扭體的頻率降低。河鲀毒素對器官的缺血性損傷具有保護作用，可明顯降低腦梗死的體積及神經功能缺失的癥狀。河鲀毒素對常規(guī)心律失常具有較好的拮抗作用，特別是在抗室顫方面效果顯著。但是以上實驗均是在小鼠或兔子身上做的，還沒有應用到臨床醫(yī)學上。動物實驗發(fā)現，河鲀毒素對嗎啡戒斷反應具有明顯的抑制作用，可以用作阿片類毒品的戒毒藥物。加拿大科學家已經將其應用于臨床，效果比較顯著。另外，河鲀毒素在治療癌癥、延緩衰老和提高免疫力等方面也取得了顯著的成效。

臨床上若使用河鲀毒素劑量過大，會導致遠端神經受損，而神經損害可累及神經根、植物神經和中樞神經。因此，為了避免河鲀毒素在臨床應用中產生全身毒性反應，已研制出河鲀毒素微膠囊，將其分散地移植到坐骨神經的細胞膜下，既能起到局部麻醉的作用，又能降低對神經系統的毒性。河鲀毒素微膠囊的研發(fā)成功，可以使河鲀毒素在臨床上得到廣泛應用。河鲀毒素與神經變性有關。用河鲀毒素處理神經膠質細胞，導致692個細胞基因表達發(fā)生異常。因此，河鲀毒素作為一種神經毒素，為研究基因的表達規(guī)律及神經衰退機制提供了一條新途徑。另外，河鲀毒素還可治療與睡眠相關的疾病。在網狀腦橋嘴核和藍斑下核內微量注射河鲀毒素，它們的活性受到抑制，導致快速眼動睡眠時間和非快速眼動睡眠時間減少，證明河鲀毒素能降低腦橋區(qū)的活性，影響生物的睡眠—覺醒狀態(tài)。

預防與救治

河鲀魚營養(yǎng)豐富，味道鮮美，有長江第一鮮之稱。河鲀魚的食用在中國、日本等亞洲國家有著悠久的歷史，并逐漸形成特有的河鲀飲食文化。日本還將河鲀宴視作國宴，招待貴賓。然而，即使對河鲀烹調人員進行專業(yè)培訓，飯店得到衛(wèi)生部門許可及實施特許經營，如加工處理不當，還會引起食物中毒及致殘致死事故，嚴重威脅人們的生命安全。統計在1972-1993年間，僅日本發(fā)生河鲀中毒者就達1258人，致死279人之多。中國河鲀中毒事件較多，最高為1993年，死亡147人。

河豚毒素對熱穩(wěn)定，于100℃處理24h或120℃處理20-60min方可使毒素完全破壞。中國古書曾記載“河豚出于江海，有大毒，能殺人?！泵鞔S省曾的《魚經》云：“凡烹調者，腹之子、目之精、脊之血必盡棄之?！薄胺蚕匆藰O凈，煮宜極熟，治之不中度，不熟則毒于人?！边@說明在烹調過程中河豚毒素是很難除去。因此：加強河豚魚知識宣傳，了解毒性，避免誤食或貪其美味但處理不當而中毒；對于某些毒性較小的河豚魚品種應在專門單位由有經驗的人進行加工處理之后制成罐頭或干制品用于食用。

由于河豚毒素在極低濃度即可阻塞Na 通道，使河豚魚中毒潛伏期縮短，絕大多數在食用后10~45 min發(fā)病，病情發(fā)展迅速，先是皮膚有麻或刺痛感，很快延及手指、四肢及其它部位，產生廣泛的肌肉麻痹；消化系統出現嘔吐、腹瀉，嚴重者可致呼吸肌麻痹、血壓下降、循環(huán)衰竭。國內外尚無特效解毒劑，一般采用綜合對癥治療措施，如早期服用1%硫酸銅100 mL催吐；用1:5 000高錳酸鉀或0.2%活性炭懸浮液洗胃；靜脈注射高滲或等滲葡萄糖溶液，以促進毒素的盡快排泄；維持呼吸；解毒，莨菪類藥物包括阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、樟柳堿等大劑量應用對救治河豚魚類中毒有顯著效果；肌肉麻痹者可肌注1%鹽酸士的寧2ml及維生素B2、B6去麻痹，咖啡因、山梗烷醇酮和硫代硫酸鈉與生理鹽水一起靜脈注射也有顯著療效。同時可采取補液等對癥治療措施。

自1990年《水產品衛(wèi)生管理辦法》頒布以來，中國的法律規(guī)定就禁止食用鮮河鲀，這是基于生長在深海的劇毒河鲀魚肌肉有毒而作出的防范規(guī)定。江蘇省地方標準DB32/T 543-2002“無公害家化暗紋東方鲀安全加工操作規(guī)范”規(guī)定該品種的肌肉TTX含量不應超過10MU/g，而其余部位包括卵巢、肝臟、脾、腎、血液、眼球、膽、胃、腸、心臟、腮均作為有毒廢棄物處理。