白血病是一種源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病,復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制與生物、物理、化學(xué)、遺傳和其他血液病等多因素關(guān)聯(lián)。其中骨髓和其他造血組織中的白血病細(xì)胞增殖失控,導(dǎo)致正常造血受到抑制并滲出到其它器官。在中國,白血病的發(fā)病率為每十萬人中3~5人,其中以急性髓系白血病最為常見,且急性白血病與慢性白血病的發(fā)病人群有所不同:成人以急性髓系白血病多見,而兒童以急性淋巴細(xì)胞白血病多見。
根據(jù)臨床癥狀,病情的急緩不一且典型癥狀早期相較常見疾病不明顯。急性白血病可能出現(xiàn)高熱或嚴(yán)重出血,而慢性進(jìn)展較緩,可能出現(xiàn)貧血及出血癥狀,淋巴結(jié)和脾臟腫大以及有淋巴細(xì)胞細(xì)胞異常增殖等特征。白血病非傳染性,發(fā)病中病毒感染、免疫功能異常、長期接觸物理和化學(xué)因素、不良生活習(xí)慣,甚至癌癥治療為常見誘因。
白血病的治療存在多個(gè)治療方式,包括分子靶向藥物治療、化療、放療、血液或骨髓移植以及針對各種癥狀的輔助療法。治療后預(yù)后因人而異,對于一部分患者,可通過適宜的治療獲得長期生存或被治愈,部分患者疾病可能會(huì)復(fù)發(fā)或不斷進(jìn)展。預(yù)防方面,由于尚未明確具體發(fā)病機(jī)制,目前無特定的預(yù)防措施,只能通過避免接觸已知危險(xiǎn)因素進(jìn)行有限度地預(yù)防。
白血病的最新研究成果有反映在針對特定類型白血病的個(gè)體化治療方案,如酪氨酸激酶抑制劑對于特定基因突變的慢性髓系白血病具有顯著療效。這些最新研究為白血病的未來治療帶來了新的希望。
按細(xì)胞分化成熟程度和自然病程可分為急性白血病(acute leukemia,AL)和慢性白血?。╟hronic leukemia,CL)兩類。其中,AL的細(xì)胞分化停滯在早期階段,多為原始細(xì)胞和早期幼稚細(xì)胞,病情發(fā)展迅速,自然病程僅幾個(gè)月。CL的細(xì)胞的分化停滯在較晚的階段,多為較成熟細(xì)胞和成熟細(xì)胞,病情相對緩慢,自然病程為數(shù)年。
按照主要受累的細(xì)胞系列可分為淋巴細(xì)胞白血病和非淋巴細(xì)胞(髓細(xì)胞)白血病??蓪L分為急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia,ALL)和急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)。CL可分為慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)及少見類型的白血病如毛細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病等。
急性淋巴細(xì)胞白血病
在骨髓和淋巴組織中,以不成熟淋巴細(xì)胞的異常增殖和聚集為特點(diǎn)。多見于兒童。
急性髓系白血病
也叫急性非淋巴細(xì)胞白血病,是除了淋巴細(xì)胞以外的造血細(xì)胞發(fā)生異??寺〉陌籽。缌<?xì)胞白血病、紅白血病、巨核白血病。是成人患者中最常見的急性白血病類型。此外,急性早幼粒細(xì)胞白血病,是一種特殊類型的急性髓系白血病,易見于中青年人。
慢性淋巴細(xì)胞白血病
以成熟B淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征,主要發(fā)生在中老年人。
慢性髓性白血病
常以外周血白細(xì)胞異常升高,中性中晚幼粒及成熟粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多為特征。95%以上的患者具有費(fèi)城染色體(Ph染色體)。
白血病病因尚不完全清楚,目前研究表明可能與生物因素、物理因素、化學(xué)因素、遺傳因素和其他血液病等有關(guān)。
白血病的發(fā)生可能是多步驟的,目前認(rèn)為至少有兩類分子事件共同參與發(fā)病。
其一,各種原因所致的造血細(xì)胞內(nèi)一些基因突變,激活某種信號(hào)通路,導(dǎo)致克隆性異常造血細(xì)胞生成,此類細(xì)胞獲得增殖和(或)生存優(yōu)勢,多有凋亡受阻;
其二,一些遺傳學(xué)改變,可能會(huì)涉及某些轉(zhuǎn)錄因子,導(dǎo)致造血細(xì)胞分化阻滯或分化紊亂。
病毒感染
病毒感染機(jī)體后,成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATL)可由人類T淋巴細(xì)胞病毒I型所致。作為內(nèi)源性病毒潛伏在宿主細(xì)胞內(nèi),在某些因素作用下,被激活而誘發(fā)白血??;或作為外源性病毒傳播感染,直接致病。
免疫功能異常
部分免疫功能異常者,如某些自身免疫性疾病患者患白血病風(fēng)險(xiǎn)較高。
物理因素
主要是X射線、γ射線等電離輻射。研究表明,大面積和大劑量照射可使骨髓抑制和機(jī)體免疫力下降,DNA突變、斷裂和重組,導(dǎo)致白血病的發(fā)生。
化學(xué)因素
多年接觸苯及含有苯的有機(jī)溶劑可致白血病。乙雙嗎啉是乙亞胺的衍生物,有致染色體畸變和致白血病的作用。此外,某些抗腫瘤藥(如烷化劑等)也可導(dǎo)致白血病。
遺傳因素
有白血病家族史,患病風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。家族性白血病占白血病的0.7%,有唐氏綜合征、先天性再生障礙性貧血、侏儒面容毛細(xì)血管擴(kuò)張(Bloom綜合征)、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、先天性免疫球蛋白缺乏癥等遺傳疾病患者,白血病發(fā)病率較高。
其他血液病
某些血液病最終可能發(fā)展為白血病,如:骨髓增生異常綜合征、慢性骨髓增值性腫瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。
不良生活習(xí)慣
有吸煙、酗酒、吸毒、不規(guī)律作息等不良生活習(xí)慣者容易誘發(fā)。
癌癥治療
其他癌癥患者進(jìn)行化療和放療時(shí),也容易導(dǎo)致白血病的發(fā)病率增加。
白血病起病急緩不一,急性白血病和慢性白血病的臨床表現(xiàn)各不相同。
急性白血病可能出現(xiàn)突然高熱,類似“感冒”癥狀,也可以是嚴(yán)重出血;慢性白血病一般進(jìn)展較慢,患者可能有面色蒼白、淋巴結(jié)和脾臟腫大,月經(jīng)過多或拔牙后出血難止等表現(xiàn)。
急性白血病
貧血
多數(shù)患者就診時(shí)就已有中-重度貧血,部分急性白血病患者病程短,可無貧血。
發(fā)熱和感染
半數(shù)患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn),可低熱,也可高達(dá)39℃~40℃以上。高熱常提示有繼發(fā)感染,感染可發(fā)生在身體各個(gè)部位,如牙齦、肛周、肺部等,嚴(yán)重者可發(fā)生膿毒血癥。
出血
早期出血者近40%??砂l(fā)生在全身各部位,以皮膚瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多常見。顱內(nèi)出血、消化道出血、泌尿系出血雖少見,但后果嚴(yán)重。
白血病細(xì)胞增殖浸潤表現(xiàn)
淋巴結(jié)和脾腫大:淋巴結(jié)腫大為淋巴細(xì)胞白血病的顯著特征,以急性淋巴細(xì)胞白血病較多見。脾臟腫大在急性白血病中可較多見。
骨骼和關(guān)節(jié)疼痛:骨痛是白血病常見的體征之一,常比較劇烈,部位不固定,主要見于胸骨、四肢骨、脊柱和骨盆。使用止痛藥效果不佳。兒童較成人多見。
眼部:部分白血病可引起眼球突出、復(fù)視或者失明。
口腔和皮膚:常見于急性白血病,表現(xiàn)為牙齦增生、腫脹或牙齦出血。局部皮膚隆起、變硬,呈紫藍(lán)色結(jié)節(jié)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng):可影響腦脊液循環(huán),造成顱內(nèi)壓增高,出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、視力模糊、視乳頭水腫,甚至抽搐、昏迷等表現(xiàn)。
睪丸:多為一側(cè)無痛性腫大,另一側(cè)無腫大,但活檢時(shí)常發(fā)現(xiàn)有白血病細(xì)胞浸潤。
慢性白血病
主要分為慢性髓系白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病。
慢性髓系白血病的慢性期一般持續(xù)1~4年,患者有乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)的癥狀。常以脾臟腫大為最顯著體征,若脾梗死,則脾區(qū)壓痛明顯。當(dāng)白細(xì)胞顯著增高時(shí),可有眼底充血及出血。在疾病加速期,常有發(fā)熱、虛弱、進(jìn)行性體重下降、骨骼疼痛,逐漸出現(xiàn)貧血和出血,加速期可維持幾個(gè)月到數(shù)年。當(dāng)急性髓系白血病進(jìn)入急變期時(shí),預(yù)后較差,往往在數(shù)月內(nèi)死亡。
慢性淋巴細(xì)胞白血病。起病緩慢,多無自覺癥狀,患者多在體檢或因其他疾病就診時(shí)發(fā)現(xiàn)。有癥狀者早期可表現(xiàn)為乏力、疲倦,而后出現(xiàn)食欲減退、消瘦、低熱、盜汗等。60%~80%的患者有淋巴結(jié)腫大,多見于頭頸部、鎖骨等處。半數(shù)以上的患者有輕至中度的脾大,輕度肝大等癥狀。晚期患者可出現(xiàn)貧血、血小板減少和粒細(xì)胞減少,常易并發(fā)感染。
白血病細(xì)胞還可浸潤呼吸、消化和泌尿生殖系統(tǒng)等,可出現(xiàn)肺部彌散性或結(jié)節(jié)性改變,同時(shí)伴有胸腔積液、消化功能紊亂、蛋白尿、血尿、閉經(jīng)等癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL)嚴(yán)重者還可見面癱、進(jìn)行性截癱等表現(xiàn)。
白血病癥狀通常不典型,早期癥狀類似于流感和其他常見疾病,常被忽略。當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、出血、骨痛、肝脾淋巴結(jié)腫大、體重減輕等癥狀時(shí),應(yīng)及時(shí)就診。
根據(jù)臨床表現(xiàn)和血常規(guī)化驗(yàn),醫(yī)生往往可以做出初步診斷。進(jìn)行骨髓穿刺后,獲取骨髓象可確診。
血液內(nèi)科。
血常規(guī)
該檢查可見異常水平的血小板、白細(xì)胞、白細(xì)胞比例或計(jì)數(shù)異常,白細(xì)胞分類可見原始和幼稚細(xì)胞等。
血液生化檢查
白血病,特別是在化療期間,可能有轉(zhuǎn)氨酶升高,血清尿酸濃度增高,尿酸排泄量增加,血清乳酸脫氫酶增高等。
骨髓活檢
從髂骨等抽取骨髓樣本,通過實(shí)驗(yàn)室檢查尋找白血病細(xì)胞。并通過白血病細(xì)胞特征、分型,來確定以后的治療方案。
細(xì)胞化學(xué)染色
細(xì)胞化學(xué)染色是形態(tài)診斷的重要組成部分,可用于鑒別急性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病。
免疫分型檢查
采用流式細(xì)胞學(xué)方法,對患者的骨髓或外周血樣本,通過多種特異性抗體檢測白血病細(xì)胞特征性抗原表達(dá)模式,進(jìn)而識(shí)別白血病細(xì)胞的來源并確定其獨(dú)特的表型。在明確白血病類型中起到了重要作用,在治療后療效檢測中也有重要臨床價(jià)值。
染色體核型和分子生物學(xué)檢查
該檢查主要用于檢查白血病的遺傳學(xué)異常,用于診斷分型和預(yù)后評估。
類白血病
類白血病反應(yīng)臨床表現(xiàn)與白血病高度相似,但無胸骨壓痛,脾不大或輕度腫大,且多有原發(fā)病,血液異常的指標(biāo)和癥狀多隨原發(fā)病的好轉(zhuǎn)而恢復(fù)。
其他疾病
EB病毒感染、百日咳、傳染性淋巴細(xì)胞增多癥、風(fēng)疹等病毒感染時(shí),也可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少。但此類疾病病程短,呈良性,骨髓原始幼稚細(xì)胞均不增多。而白血病病程長,并伴有骨髓原始幼稚細(xì)胞增多。
白血病治療應(yīng)結(jié)合患者疾病分型分類、臨床特點(diǎn)進(jìn)行預(yù)后危險(xiǎn)分層,按照患者年齡、治療意愿、經(jīng)濟(jì)能力,選擇設(shè)計(jì)最完整、系統(tǒng)的治療方案。
緊急處理高白細(xì)胞血癥
高白細(xì)胞不僅會(huì)增加患者死亡率,還與復(fù)發(fā)率升高相關(guān)。當(dāng)循環(huán)血液中白細(xì)胞數(shù)>200×109/L即可發(fā)生白細(xì)胞淤積癥。一般白細(xì)胞數(shù)>100×109/L時(shí)就應(yīng)緊急使用血細(xì)胞分離機(jī),進(jìn)行單采和清除過高的白細(xì)胞(除急性早幼粒細(xì)胞白血病外),同時(shí)給予化療藥物和水化堿化治療。
成分輸血治療
嚴(yán)重貧血會(huì)造成嚴(yán)重缺氧、乏力頭昏、活動(dòng)后的胸悶氣急,甚至?xí)l(fā)生暈厥,可進(jìn)行吸氧、輸濃縮紅細(xì)胞等治療,維持血紅蛋白>80g/L。血小板過低引起出血,需輸注單采血小板懸液治療。
血制品輸注治療
伴有凝血功能異常的患者,特別是急性早幼粒細(xì)胞白血病患者,可輸注纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物、血漿等血制品補(bǔ)充所需的凝血因子,改善出血癥狀。
防治高尿酸血癥腎病
白血病患者化療期間應(yīng)多飲水,保持堿性尿,當(dāng)患者出現(xiàn)少尿、無尿、腎功能不全時(shí),應(yīng)按急性腎衰竭處理。
休息與活動(dòng)
多休息,根據(jù)自身?xiàng)l件在室內(nèi)適量鍛煉即可,盡量減少戶外活動(dòng),防止感染發(fā)生。
營養(yǎng)支持
白血病是嚴(yán)重消耗性疾病,特別是化療、放療引起患者消化道黏膜炎及功能紊亂時(shí)。應(yīng)注意補(bǔ)充營養(yǎng),維持水、電解質(zhì)平衡,給患者高蛋白、高熱量、易消化的食物,必要時(shí)靜脈補(bǔ)充營養(yǎng)。
慢性白血病
慢性髓系白血病的治療應(yīng)著重于慢性期早期,避免疾病轉(zhuǎn)化,力爭細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)水平的緩解,一旦進(jìn)入加速期或急變期,則預(yù)后不良。
慢性淋巴細(xì)胞白血病,早期治療并不能延長患者生存期,早期患者無需治療,定期復(fù)查即可。出現(xiàn)下列情況之一,說明疾病高度活動(dòng),應(yīng)開始治療。
體重減少≥10%,極度疲勞,發(fā)熱(38℃)>2周,盜汗;
進(jìn)行性脾臟腫大或脾區(qū)疼痛;
淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大或直接>10cm;
進(jìn)行性外周血淋巴細(xì)胞增多,2個(gè)月內(nèi)增加>50%,或倍增時(shí)間<6個(gè)月;
出現(xiàn)自身免疫性血細(xì)胞減少,糖皮質(zhì)激素治療無效;
骨髓進(jìn)行性衰竭,貧血和(或)血小板減少進(jìn)行性加重。
在疾病進(jìn)展期,卻無疾病進(jìn)展表現(xiàn)者,有時(shí)也可“觀察和等待”。
分子靶向治療
該治療是指藥物進(jìn)入體內(nèi)后能在細(xì)胞分子水平上,能特異性的與致癌位點(diǎn)相結(jié)合發(fā)生作用,使腫瘤細(xì)胞特異性死亡,同時(shí)減少對正常細(xì)胞的毒副作用。
酪氨酸激酶抑制劑
通過抑制酪氨酸酶磷酸化,阻斷信號(hào)傳導(dǎo),從而抑制白血病細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。一般用于慢性髓性白血病和部分急性淋巴細(xì)胞白血病。代表藥物有伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等。
第一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼:優(yōu)勢是使用時(shí)間較早,有充足的臨床經(jīng)驗(yàn)與證據(jù),合并有糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、腦動(dòng)脈血管病病史者可以選用。但部分不良反應(yīng)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,包括體重增加、疲乏無力、外周及眶周水腫、骨骼肌肉疼痛、惡心、肌酐升高等。推薦用于老年患者一線治療。
第二代酪氨酸激酶抑制劑:主要優(yōu)勢在于降低高?;颊叩募膊∵M(jìn)展。用藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測心電圖、血鉀、血鎂;應(yīng)空腹服用,避免高脂肪飲食導(dǎo)致血藥濃度增加。年輕患者可優(yōu)先考慮二代酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行一線治療。
利妥昔單抗
主要用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病,可以單用,也可與其他化療藥聯(lián)合治療。
CAR-T細(xì)胞
如CD19-CART、CD22-CART均在部分急性淋巴細(xì)胞白血病的治療上取得了不錯(cuò)的效果,但由于存在明顯的不良反應(yīng),因此需在醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下予以治療。
化療
對于急性白血病患者治療的第一階段為誘導(dǎo)緩解治療,聯(lián)合化療為主要方法,目標(biāo)是迅速清除患者體內(nèi)的大量白血病細(xì)胞,治療目標(biāo)是使患者獲得血液學(xué)完全緩解。
第二階段為緩解后治療,化療也是主要方法,也可以采用造血干細(xì)胞移植。常用藥物有長春新堿(VCR),潑尼松(P),蒽環(huán)類藥物如柔紅霉素(DNR)、去甲氧柔紅霉素(IDA),環(huán)磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、甲氨蝶呤(MTX)、6-巰基嘌呤(6-MP)、門冬酰胺(L-ASP)。
對于慢性淋巴細(xì)胞白血病,常用藥物有烷化劑如苯丁酸氮芥(CLB)等、嘌呤類似物如氟達(dá)拉濱(FLu)等。
放療
可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL)的防治,包括顱脊髓照射,目前僅用作CNSL的挽救治療。慢性淋巴細(xì)胞白血病患者有明顯淋巴結(jié)腫大或巨脾、局部壓迫性癥狀明顯者,在化療效果不理想時(shí),可考慮放射治療緩解癥狀。
造血干細(xì)胞移植現(xiàn)今仍是急性髓系白血病和急性淋巴白血病的唯一可能治愈方法。
該疾病的中醫(yī)治療暫無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,但一些中醫(yī)治療方法或藥物可緩解癥狀,建議到正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu),在醫(yī)師指導(dǎo)下治療。
白血病治愈率低,痊愈周期和生存周期根據(jù)分型的不同有差異。急性白血病病程發(fā)展迅速,病程僅幾個(gè)月甚至幾天;慢性白血病病情發(fā)展緩慢,病程為數(shù)年。
多數(shù)種類的白血病無法治愈,急性淋巴細(xì)胞白血病部分患者可能治愈。
白血病治愈率低,目前尚無確切數(shù)據(jù)。
由于白血病細(xì)胞會(huì)大量破壞,尤其是治療期間,會(huì)引起血中尿酸濃度增高,并阻塞腎小管,引起急性腎功能衰竭。
不同類型白血病患者預(yù)后不同,多數(shù)白血病患者無法治愈,病程或長或短,最終可導(dǎo)致死亡。
白血病可使正常的白細(xì)胞減少,免疫力低下,易患各種嚴(yán)重的感染,嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。
白血病可引起血小板減少、凝血功能異常,嚴(yán)重者可常出現(xiàn)內(nèi)臟出血,如顱內(nèi)出血,可因此導(dǎo)致患者死亡。
感染
患者細(xì)胞免疫功能低下,極易發(fā)生細(xì)菌病毒感染。應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生、合理飲食、調(diào)暢情志。
高尿酸性腎病
白血病者由于白血病細(xì)胞大量破壞,特別是在化療時(shí),血清和尿中尿酸濃度增高,積聚在腎小管,引起阻塞而發(fā)生尿酸性腎病。
2022年9月23日,首個(gè)針對中國兒童和青少年癌癥發(fā)病率和衛(wèi)生服務(wù)可及性現(xiàn)狀的研究在《柳葉刀》期刊發(fā)表,研究發(fā)現(xiàn):2018-2020年,在兒童中,白血?。?2.33/百萬)排名第一;在青少年中,白血?。?0.08/百萬)排名第二。
據(jù)《衛(wèi)報(bào)》2022年12月11日報(bào)道,英國科學(xué)家使用一種革命性的新型基因療法——堿基編輯(base-edited)治療了一名身患T細(xì)胞白血病的13歲年輕患者,這是世界首例應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)的病例。
2024年1月,一種全新的髓系惡性血液腫瘤家族致病風(fēng)險(xiǎn)因子——CTR9,被中外科學(xué)家聯(lián)手找到,這種基因攜帶遺傳突變,使血液腫瘤易感性增加10倍。通過對此基因的研究,有望為潛在的早發(fā)性白血病早期篩查與干預(yù)提供新思路。
1月13日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院發(fā)布消息稱,深圳理工大學(xué)(籌)藥學(xué)院教授、深圳先進(jìn)院醫(yī)藥所癌癥免疫研究中心趙佳偉聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬波士頓兒童醫(yī)院杰出副教授、麻省理工學(xué)院布羅德研究所研究員Vijay Sankaran團(tuán)隊(duì),于北京時(shí)間1月12日23時(shí),在《細(xì)胞》發(fā)表了該項(xiàng)最新研究成果。
2024年2月,美國食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了血癌療法Tecvayli的補(bǔ)充生物制劑許可證申請。
2024年10月,北京大學(xué)人民醫(yī)院副院長,北京大學(xué)血液病研究所研究員趙翔宇,首次證實(shí)NK細(xì)胞抗病毒治療安全有效,建立NK細(xì)胞臨床應(yīng)用級體外擴(kuò)增體系,提出將細(xì)胞治療與造血干細(xì)胞移植結(jié)合的新方案,為更多白血病患者帶來生的希望。