神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見(jiàn)的腫瘤。有將近一半的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生在2歲以內(nèi)的嬰幼兒。神經(jīng)母細(xì)胞瘤約占6-10%的兒童腫瘤，15%的兒童腫瘤死亡率。對(duì)于4歲以下兒童，每一百萬(wàn)人口的死亡率為10；對(duì)于4-9歲兒童，每一百萬(wàn)人口的死亡率為4例。神經(jīng)母細(xì)胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，可以起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任意神經(jīng)脊部位。其最常見(jiàn)的發(fā)生部位是腎上腺，但也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經(jīng)組織。目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤，可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤就屬于其中之一。

疾病簡(jiǎn)介

不同神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后差別很大，也即神經(jīng)母細(xì)胞瘤間存在廣泛的腫瘤異質(zhì)性。根據(jù)高危因素的不同，神經(jīng)母細(xì)胞瘤可以分為低危組、中危組和高危組。對(duì)于低危組神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者（最常見(jiàn)于嬰幼兒），靠單純的觀察或者是手術(shù)治療往往可以取得很好的效果；但是高危組神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，即使綜合各種強(qiáng)化的治療方案，預(yù)后仍然不理想。嗅溝神經(jīng)母細(xì)胞瘤一般被認(rèn)為起源于嗅神經(jīng)上皮；其分類至今尚存有爭(zhēng)議。因?yàn)槠洳粚儆诮桓猩窠?jīng)系統(tǒng)，所以嗅溝神經(jīng)母細(xì)胞瘤應(yīng)屬于獨(dú)立的一類腫瘤，與下文所述的神經(jīng)母細(xì)胞瘤相混淆有所不同。

癥狀與體征

神經(jīng)母細(xì)胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，因此在早期診斷有所困難。比較常見(jiàn)的癥狀包括疲乏，食欲減退，發(fā)燒以及關(guān)節(jié)疼痛。腫瘤所導(dǎo)致的癥狀取決于腫瘤所處的器官以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。

腹腔的神經(jīng)母細(xì)胞瘤一般表現(xiàn)為腹部膨隆以及便秘；胸腔神經(jīng)母細(xì)胞瘤一般表現(xiàn)為呼吸困難；脊髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤一般表現(xiàn)為軀干與肢體力量減退，患者往往會(huì)有站立、行走等困難；腿部以及髖部等骨頭的神經(jīng)母細(xì)胞瘤可以表現(xiàn)為骨痛以及跛行；骨髓的破壞可以使患者由于貧血所導(dǎo)致的皮膚蒼白。大部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤（50-60%）在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前，已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移。原發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的發(fā)生部位為腎上腺（約占40%）；其他原發(fā)器官包括頸部（1%），胸腔（19%），腹腔（30%），以及盆腔（1%）。另有一些罕見(jiàn)的病例，找不到原發(fā)病灶。罕見(jiàn)但具有特征性的臨床表現(xiàn)包括脊髓橫斷性病變（脊髓壓迫，占5%），頑固性腹瀉（腫瘤分泌血管活性腸肽，占4%），霍納綜合征（頸部腫瘤，占2.4%），共濟(jì)失調(diào)（腫瘤的旁分泌所致，占1.3%），以及高血壓（腎動(dòng)脈受壓或者是兒茶酚胺分泌，占1.3%）。

發(fā)病原因

目前關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遺傳易感因素被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病相關(guān)。家族型神經(jīng)母細(xì)胞瘤被證明與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的體細(xì)胞突變（somatic mutation）所導(dǎo)致。此外，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤還發(fā)現(xiàn)有許多分子突變。N-myc基因的擴(kuò)增突變?cè)谏窠?jīng)母細(xì)胞瘤也很常見(jiàn)。其擴(kuò)增類型呈雙向分布：在一個(gè)極端為3-10倍擴(kuò)增，在另一個(gè)極端為100-300倍擴(kuò)增。N-myc基因的擴(kuò)增突變往往與腫瘤的擴(kuò)散相關(guān)。LMO1基因被證明與腫瘤的惡性程度相關(guān)。

由于神經(jīng)母細(xì)胞瘤往往發(fā)生于嬰幼兒，因此有許多研究集中調(diào)查環(huán)境危險(xiǎn)因素對(duì)懷孕以及孕期的影響。例如懷孕期間的是否接觸化學(xué)危險(xiǎn)品、吸煙、飲酒、藥物、感染等。但是，這些研究尚未有明確的結(jié)果。

診斷

最終的診斷依賴于術(shù)后的病理，但同時(shí)也要綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)以及其他的輔助檢查結(jié)果。

生化檢查

將近90%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，其血液或尿液里兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物（多巴胺，高香草酸、香草扁桃酸）的濃度較正常人群有顯著升高。

影像檢查

另外一個(gè)檢測(cè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的手段是間位腆代芐胍（meta-iodobenzylguanidine，mIBG）掃描。該檢查的分子機(jī)理為，間位腆代芐胍是去甲腎上腺素的功能類似物（analog），并可被交感神經(jīng)元所攝取。當(dāng)間位腆代芐胍與放射性物質(zhì)如碘-131或者是碘-123耦聯(lián)后，即可作為放射性藥物而用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷以及療效監(jiān)測(cè)。碘-123的半衰期為13小時(shí)，常作為檢測(cè)的優(yōu)選手段；碘-131的半衰期為8天，其在大劑量使用時(shí)，可作為治療復(fù)發(fā)以及頑固性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

免疫組化學(xué)檢查

顯微鏡下，神經(jīng)母細(xì)胞瘤呈現(xiàn)為藍(lán)染的小圓形細(xì)胞，菊花形排列。腫瘤細(xì)胞圍繞神經(jīng)氈（neuropil）呈菊花形排列，與其他的腫瘤（如視神經(jīng)母細(xì)胞瘤）圍繞血管呈菊花形排列有所不同。其他還有一些神經(jīng)母細(xì)胞瘤所特異的免疫組化染色，用以與其他腫瘤（尤因肉瘤，淋巴瘤等）進(jìn)行鑒別診斷。

腫瘤分期

國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Staging System，INSS）于1986年建立并于1988年進(jìn)行修訂。該系統(tǒng)基于腫瘤的原發(fā)器官以及轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分期。

1期：局限于原發(fā)器官，無(wú)轉(zhuǎn)移灶；

2A期：次全切除的單側(cè)腫瘤；同側(cè)以及對(duì)側(cè)淋巴結(jié)明確無(wú)轉(zhuǎn)移；

2B期：次全切除或者是全切除單側(cè)腫瘤；同側(cè)淋巴結(jié)有明確轉(zhuǎn)移，而對(duì)側(cè)淋巴結(jié)明確無(wú)轉(zhuǎn)移；

3期：腫瘤跨中線侵襲，伴隨或未伴隨局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；或者是單側(cè)腫瘤伴有對(duì)側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；或者是跨中線生長(zhǎng)的腫瘤并伴有雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

4期：腫瘤播散到遠(yuǎn)處淋巴結(jié)，骨髓，肝臟，或者是其他器官（除4S期所定義的器官之外）。

4S期：小于1歲患兒；腫瘤局限于原發(fā)器官；腫瘤擴(kuò)散局限于肝臟，皮膚，或者是骨髓（腫瘤細(xì)胞少于10%的骨髓有核細(xì)胞）。

始于2005年，全球幾個(gè)主要的兒童腫瘤研究協(xié)作組，開(kāi)始就1990年至2002年間在歐洲、日本、美國(guó)、加拿大以及澳大利亞地區(qū)收治的8800例神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行回顧性比對(duì)研究。根據(jù)該回顧性研究的結(jié)果，神經(jīng)母細(xì)胞瘤根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，進(jìn)行重新分期（INRGSS）。該回顧性研究發(fā)現(xiàn)，12-18個(gè)月的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒具有良好的預(yù)后；據(jù)此，新的分類體系將不具有N-myc突變的12-18個(gè)月患兒從以前的高危組，重新劃分至中危組。該風(fēng)險(xiǎn)分類體系具體如下：

L1期：病灶局限且無(wú)影像學(xué)確定的危險(xiǎn)因素；

L2期：病灶局限但具有影像學(xué)確定的危險(xiǎn)因素；

M期：病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移；

MS期：病灶發(fā)生特異性轉(zhuǎn)移（同上述的4S期）；

新的風(fēng)險(xiǎn)分層體系將基于新的INRGSS分期體系、發(fā)病年齡、腫瘤級(jí)別、N-myc擴(kuò)增狀態(tài)、11q染色體不均衡突變以及多核型因素，將神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者分為：極低危組、低危組、中危組以及高危組。

治療

根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)分層，治療也相應(yīng)有所不同：

低危組

允許進(jìn)行觀察，并待疾病進(jìn)展或者有變化后才進(jìn)行干預(yù)；或者進(jìn)行手術(shù)治療，且往往可以治愈。

中危組

手術(shù)切除并輔以化療。

高危組

大劑量化療，手術(shù)切除，放療，骨髓/造血干細(xì)胞移植，基于13-順維甲酸的生物治療，以及基于粒細(xì)胞集落刺激生物因子與白介素2的免疫治療。

預(yù)后

經(jīng)治療后，低危組患者治愈率超過(guò)90%，中危組患者治愈率介于70-90%之間。然而，高危組患者的治愈率僅為30%左右。近年來(lái)，隨著免疫治療以及新藥物的出現(xiàn)，高危組患者的預(yù)后有了一定的提高。